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克服癌症免疫疗法耐药性的新策略

放大字体  缩小字体 发布日期:2016-11-12  浏览次数:251
核心提示:美国路德维希癌症研究所的一项研究表明,目前正在临床试验中的一种实验性药物,可以逆转阻止一些烦人细胞的作用,这些细胞可阻止
 美国路德维希癌症研究所的一项研究表明,目前正在临床试验中的一种实验性药物,可以逆转阻止一些“烦人”细胞的作用,这些细胞可阻止身体的免疫系统攻击肿瘤。研究人员还确定,正是这些抑制性细胞干扰了免疫检查点抑制剂的功效。这类免疫疗法解开了身体施加在免疫系统的T细胞上的制动,以在癌细胞上发动攻击。延伸阅读:癌症免疫疗法最新进展:免疫检查点阻断;Nature突破癌症免疫疗法的主要障碍。
 
Ludwig Memorial Sloan Kettering协同实验室的Taha Merghoub说:“虽然检查点抑制剂在起作用时具有持久的影响时,但并不是所有的患者对该治疗有反应。部分原因是,一些肿瘤具有肿瘤相关的髓系细胞或TAMCs,会阻止T细胞攻击肿瘤细胞。”他与Jedd Wolchok共同带领了这项研究。
 
11月8日在Nature发表的一项研究中,Merghoub和他的团队用小鼠肿瘤模型表明,TAMCs的影响可以通过一种适当的靶向治疗而得以逆转。
 
为了表明TAMCs确实参与了检查点阻断疗法的耐药性,研究人员使用一种特殊的生长促进剂,来增加它们在黑色素瘤中的数量,以制备一个适合他们研究的模型。他们发现,这使得肿瘤不太易受到检查点阻断疗法的影响。
 
Merghoub说:“我们能够使不富含免疫抑制髓系细胞的肿瘤,变成富含免疫抑制髓系细胞的肿瘤。”
 
 
在TAMCs和检查点抑制剂耐药性之间建立了一种联系之后,研究人员下一步准备测试一个假说:阻断免疫抑制细胞的活性,可提高免疫疗法的反应。为此,他们使用了Infinity Pharmaceuticals生产的一种实验性药物,被称为IPI-549。这种药物可供临床使用,可阻断抑制细胞中的一个分子,称为PI3Kγ。阻断这种分子,改变了这些免疫抑制细胞的平衡,有利于更多的免疫激活。
 
Merghoub说:“我们有效地重编程了TAMCs,把它们从‘坏人’变成了‘好人’。
 
对于具有高浓度TAMCs的肿瘤来说,IPI-549可显著提高它们对免疫检查点阻断(ICB)疗法的反应。当给具有抑制肿瘤的小鼠服用检查点抑制剂时,只有20%的动物出现了完全缓解。当相同的药物与IPI-549共同服用时,这个比例攀升到80%。对于缺乏抑制细胞的肿瘤来说,IPI-549 没有提供任何好处。
 
Merghoub和他的团队还发现,最初对检查点抑制剂敏感的肿瘤,当用生长刺激剂增加它们的TAMC浓度时,它们呈现出反应迟钝。
 
总之,这些结果表明,TAMCs可促进检查点抑制剂的耐药性,IPI-549能选择性地阻断这些细胞,从而克服它们的抵抗力。
 
Merghoub说,这些研究结果为一种精密医学的免疫疗法,奠定了基础,这种方法将使医生根据病人的特定肿瘤分析谱,而个性化制定他们的治疗策略。他补充说:“我们现在有可能确定那些具有免疫抑制细胞的肿瘤患者,并给他们的治疗方案添加一种药物,来特异性地解除它们的武装。
 
在美国,IPI-549目前正在进行I期临床试验,以评估其单独给药和与FDA批准的检查点抑制剂药物nivolumab(Opdivo)联合使用时的安全性。
 
 
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